Allyson Berent é um veterinário especializado na cidade de Nova York. Ela trata animais que outros médicos não podem ajudar. Quando não há boas terapias disponíveis, ela inventa uma. Cães e gatos consumiam quase todo o seu tempo – até seis anos atrás, quando sua segunda filha nasceu.
Quando bebê, Quincy parecia saudável e feliz, sorrindo desde cedo e rindo com frequência. Mas durante seus primeiros meses de vida, ela perdeu muitos marcos de desenvolvimento: em suas 10 semanas de vida, ela não estava fazendo contato visual. Quando seus pais mostravam brinquedos na frente dela, ela olhou fixamente. Ela tinha problemas para se alimentar. E quando ela estava deitada de bruços, ela não conseguia levantar a cabeça.
Os pais desconfiavam da síndrome de Angelman, mas os médicos falavam que não.
Os médicos continuaram dizendo para Alysson e seu marido para dar um tempo, mas o casal insistiu no teste genético: aos 7 meses de idade, sua filha foi diagnosticada com síndrome de Angelman , uma condição de neurodesenvolvimento que afeta até 1 em 12.000 pessoas.
A maioria das pessoas com síndrome de Angelman tem deficiência intelectual grave. Eles nunca falam ou conseguem viver independentemente. Muitos têm convulsões, problemas intestinais, dificuldades para dormir e se alimentar. Devido a problemas motores e de equilíbrio, eles geralmente não conseguem andar. Muitos também atendem aos critérios de diagnóstico de autismo.
Poucos dias depois de saber o diagnóstico de sua filha: síndrome de Angelman. Alysson Berent estabeleceu uma nova meta: curar Quincy. Com sua formação médica, ela não teve problemas para analisar a pesquisa científica sobre a síndrome de Angelman. Ela aprendeu que se origina de uma cópia ausente ou mutada de um gene chamado UBE3A , que gera uma proteína essencial para a atividade cerebral saudável.
As pessoas herdam duas cópias do UBE3A, uma de cada pai, mas a cópia paterna costuma ser silenciosa. Em cerca de 70% das pessoas com síndrome de Angelman, a cópia materna está ausente e eles não produzem nenhuma das proteínas. Muitos outros com a síndrome apresentam uma pequena mutação na cópia da mãe, tornando-a ineficaz.
Ansioso por aprender o máximo que pudesse, Berent definiu um alerta para síndrome de Angelman em sua conta no PubMed, o banco de dados de periódicos médicos. Quase imediatamente, em dezembro de 2014, um papel pousou em sua caixa de entrada que sugeria um caminho ousado a seguir: os pesquisadores descobriram uma maneira, usando fragmentos de RNA que se ligam ao DNA, de ativar a cópia silenciosa do UBE3A em um modelo de camundongo da síndrome de Angelman.
E a ativação da cópia paterna do gene reverteu os problemas de memória nesses ratos com síndrome de Angelman. O mesmo poderia ser feito por Quincy? “Saí em missão para dizer que iria garantir que isso acontecesse para ela”, diz Berent.
Em março deste ano (2020), uma criança com síndrome de Angelman recebeu a primeira dose de uma terapia semelhante à usada em camundongos. A terapia, apelidada de GTX-102, vem de uma empresa chamada GeneTx Biotherapeutics, fundada por Berent e outros pais de crianças com síndrome de Angelman.
Berent também trabalha com uma base para acelerar outras terapias destinadas a aumentar a proteína que falta no coração de pessoas com síndrome de Angelman.
GTX-102 é uma das terapias genéticas em rápido crescimento que chegam ao mercado. As terapias gênicas substituem, reparam, ativam ou silenciam uma sequência genética subjacente a uma condição, em vez de abordar suas características. Tradicionalmente, o termo “terapia gênica” aplica-se apenas à substituição de genes, mas como uma variedade de abordagens tem se mostrado promissora, a frase passou a se referir a todos os tratamentos que têm como alvo o DNA ou RNA.
As terapias genéticas estão agora se movendo para o espaço do autismo, e o julgamento dos testes em síndrome de Angelman é um sinal do que está por vir. “Um sucesso neste espaço mudará completamente a maneira como pensamos sobre o teste genético no autismo”, diz Timothy Yu , neurologista e geneticista do Hospital Infantil de Boston em Massachusetts. “Vai sustentar a ideia de que, se você puder dar um nome à doença, poderá realmente fazer algo para melhorar a qualidade de vida daquela criança.”
Outras empresas estão desenvolvendo terapias genéticas para síndrome de Angelman semelhantes ao GTX-102. No final de agosto, a Roche lançou um ensaio clínico para seu medicamento para síndrome de Angelman, e uma terapia da Ionis Pharmaceuticals e Biogen está se aproximando do teste em humanos. O primeiro ensaio de terapia genética para a síndrome de Rett , outra doença de um único gene relacionada ao autismo, pode começar já no próximo ano.
E uma variedade de terapias genéticas experimentais para condições adicionais relacionadas ao autismo, incluindo a síndrome do X frágil e esclerose tuberosa, estão sob investigação em modelos animais. Todos esses tratamentos têm como alvo doenças que envolvem apenas um gene, mas parte do que os cientistas aprendem ao desenvolvê-los se refere a uma série de doenças relacionadas, incluindo o autismo que resulta de causas mais complexas.
Os testes iniciais do tratamento GeneTx, assim como outros testes em estágio inicial, são árbitros apenas da segurança. O ensaio, que recebeu o nome atrevido de KIK-AS, terá apenas 20 participantes e levará pelo menos até 2022 para que o composto chegue a ensaios clínicos em grande escala em crianças, quando então será avaliado quanto à sua eficácia. Mesmo se um medicamento passar nos testes preliminares, ele ainda pode não funcionar ou pode funcionar apenas se tiver sido iniciado no nascimento ou no útero.
Em outras palavras, pode ser tarde demais para Quincy. Berent está perspicaz quanto aos desafios, mas otimista. Talvez estejam no caminho certo para encontrar a cura da síndrome de Angelman.
“Acho que isso pode ser inovador”, diz ela.
Impacto amplo:
Até alguns anos atrás, a ideia de curar doenças genéticas como a síndrome de Angelman parecia estranha – até mesmo irresponsável. Ninguém queria semear falsas esperanças para as famílias. Já existe uma escassez de tratamentos para doenças como essas. Suas raízes no cérebro são complexas e levar terapias genéticas para o cérebro apresenta seus próprios desafios. A barreira hematoencefálica, que protege o órgão de substâncias nocivas, complica a administração de qualquer composto potencialmente terapêutico.
Mas, ao contrário da maioria das causas do autismo, síndromes como síndrome de Angelman, Rett e X frágil têm um alvo terapêutico claro – pelo menos em teoria. Todos eles podem ser atribuídos a um gene disfuncional e muito ou pouco da proteína que ele codifica.
Na terapia genética clássica, os pesquisadores inserem uma versão funcional de um gene ausente ou mutado nas células de um indivíduo. Geralmente, eles carregam o gene saudável em um vírus inofensivo e o injetam em uma pessoa; o vírus infecta suas células, levando consigo o novo gene, e as células começam a produzir a proteína que faltava.
Em 2017, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou esse tipo de terapia genética para perda de visão e dois tipos de câncer e, desde então, deu luz verde a outras duas terapias genéticas.
Uma dessas terapias, onasemnogene abeparvovec (comercializado como Zolgensma), trata uma condição neurodegenerativa chamada atrofia muscular espinhal que leva à morte de neurônios motores no início da vida. Os bebês com a forma mais grave da doença raramente sobrevivem ao segundo aniversário; outros nunca conseguem andar.
No entanto, se as crianças recebem uma infusão única de Zolgensma, atualmente aprovada em indivíduos de até 2 anos de idade, seus neurônios motores pegam uma cópia de trabalho do gene mutado na doença, aumentando a sobrevivência das células e evitando as consequências da doença. O tratamento, aprovado no ano passado, demonstrou que uma terapia gênica pode efetivamente atingir as células cerebrais, cortesia de um vírus adeno-associado chamado AAV9, que atravessa a barreira hematoencefálica.
As terapias genéticas tradicionais para síndrome de Angelman e outras formas genéticas de autismo ainda estão nos estágios iniciais de desenvolvimento. Mas os pesquisadores já entregaram um gene para a proteína ausente na síndrome do X frágil para modelos de camundongos da doença. O tratamento aliviou ou reverteu a atividade motora anormal e problemas de ansiedade nos animais em um estudo de 2016 liderado pelo farmacologista David Hampson, da Universidade de Toronto, no Canadá.
Hampson está colaborando com empresas de biotecnologia para testar a terapia em pessoas com síndrome do X frágil, que é a forma hereditária mais comum de deficiência intelectual. “Existem fortes incentivos para iniciar os testes”, diz ele. E assim, podem expandir para ajudar pessoas com síndrome de Angelman.
Outras terapias em andamento visam controlar a expressão do gene e, portanto, a quantidade de proteína que uma célula produz, em vez de corrigir a sequência de DNA de um gene defeituoso. Em uma abordagem, incluindo o tratamento do GeneTx para síndrome de Angelman, sequências curtas de DNA ou RNA modificados chamados oligonucleotídeos antisense se dirigem à leitura de RNA de um gene e alteram ou desativam suas instruções de produção de proteínas. Uma característica promissora dessas moléculas é que elas são como interruptores – elas podem ligar ou desligar a produção de uma proteína problemática conforme necessário.
GTX-102 atua interferindo no freio genético natural que silencia a cópia paterna do UBE3A. Na verdade, ele inibe o inibidor, ativando assim o gene, ou seja, “curando” a síndrome de Angelman.
“Um sucesso neste espaço mudará completamente a maneira como pensamos sobre os testes genéticos no autismo.” Timothy Yu
Três anos antes do Zolgensma, o FDA aprovou um oligonucleotídeo antisense para atrofia muscular espinhal chamado nusinersen e comercializado como Spinraza. A droga, injetada diretamente no líquido cefalorraquidiano, se liga ao RNA de um segundo gene do neurônio motor que, como o gene direcionado por Zolgensma, codifica a proteína que falta na doença. A ligação altera as instruções genéticas do RNA para aumentar a produção da proteína.
Como a droga compensa, em vez de corrigir, a falha genética subjacente à doença, as mais de 10.000 pessoas em todo o mundo que tomam injeções Spinraza devem tomá-la a cada quatro meses. Mas muitos recuperaram ou preservaram a capacidade de se levantar, manter a cabeça erguida ou até mesmo andar. E se administrado precocemente, o medicamento pode proteger as crianças dos aspectos mais graves da doença, ou impedi-las de desenvolvê-la , de acordo com os resultados preliminares de um ensaio clínico iniciado em 2015.
Ainda outra estratégia faz uso de proteínas de dedo de zinco de ligação ao DNA para aumentar a expressão de genes específicos. Em julho, a Sangamo Therapeutics em Brisbane, Califórnia, anunciou uma parceria de US $ 720 milhões com a farmacêutica Novartis para desenvolver terapias que aumentem a expressão de três genes ligados ao autismo e à deficiência intelectual , embora a Sangamo tenha se recusado a nomear quais genes as empresas estão visando .
E técnicas de edição de genes também podem ser utilizadas para suprimir a expressão de genes ou mesmo corrigir mutações. Em um estudo, os pesquisadores anexaram a tecnologia de edição de genes CRISPR / CAS 9 a uma nanopartícula para interromper o gene dos receptores mGluR5 para o neurotransmissor glutamato, implicado na síndrome do X frágil e outras formas de autismo. E uma terapia pré-natal potencial para a síndrome de Angelman aproveita as mesmas moléculas de edição de genes para desativar o RNA que abafa a expressão de UBE3A.
Em um estudo não publicado, a injeção de vírus carregando um complexo CRISPR nos cérebros de fetos de camundongos levou a alguma expressão de UBE3A nos neurônios. “Funciona incrivelmente bem e dura muito tempo”, diz Mark Zylka, o neurobiologista da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill que liderou o trabalho.
Apesar de todas as promessas dessas estratégias, mudar de ratos para pessoas geralmente traz decepção. O exemplo principal é o fracasso de um ensaio clínico para um tratamento para a síndrome do X frágil que tinha como alvo os receptores mGluR5.
Cerca de 40 laboratórios produziram resultados promissores em ratos. “Parecia a droga perfeita para ser traduzida em pessoas”, diz a neurologista pediatra Elizabeth Berry-Kravis, do Rush University Medical Center, em Chicago, Illinois. “Como poderia falhar?” E ainda assim aconteceu.
Em retrospecto, diz Berry-Kravis, o desenho do ensaio foi falho – em parte porque os pesquisadores testaram a droga em adultos e adolescentes, embora crianças pequenas tenham maior probabilidade de se beneficiar. “Em distúrbios de desenvolvimento”, diz Berry-Kravis, “o dinheiro está em deixar as crianças o mais jovens possível”.
Experiência de Berent com a síndrome de Angelman:
Berent foi exclusivamente qualificado – e determinado – para preencher a lacuna entre animais e pessoas para síndrome de Angelman. Trabalhando no Animal Medical Center, um hospital voltado para pesquisas na cidade de Nova York, ela era bem versada na pesquisa animal e regularmente colaborava com cientistas e médicos para testar dispositivos médicos em animais. “Se eu puder fazer alguma coisa, posso pegar aquele trabalho animal e traduzi-lo para os humanos”, diz ela.
Sua experiência como mãe deu-lhe pouca fé no que a medicina poderia oferecer sem seu envolvimento. Desde o nascimento, Quincy não amamentava tão prontamente quanto sua irmã mais velha. Com 1 mês de idade, ela aspirava leite e lutava para respirar, então seus pais a levaram ao pronto-socorro. Ela recebeu alta após oito dias em uma sonda de alimentação. Mas, em casa, a sucção de Quincy permaneceu fraca. “Era apenas um líquido entrando em sua boca, e tivemos sorte que ela engoliu”, diz Berent.
Ela e o marido, também veterinário e pesquisador, ficaram cada vez mais perturbados ao ler e-mails semanais que haviam se inscrito para os marcos de desenvolvimento descritos que deveriam estar notando. Os médicos continuaram driblando respostas gradativas. O pediatra, por exemplo, sugeriu que o olho preguiçoso de Quincy ou muito pouco tempo gasto deitado de bruços poderia explicar seus atrasos motores e sensoriais. Berent e seu marido tinham certeza de que sua filha tinha um problema mais sério.
Até um neurologista que a família viu teve uma visão limitada dos problemas de Quincy. Ele procurou apenas sinais de inchaço no cérebro – e não encontrou nenhum. Contra o conselho daquele médico, eles buscaram testes genéticos.
Várias semanas depois, no final de novembro, Berent recebeu um telefonema de um médico que disse ter “notícias catastróficas”. Quincy tinha a síndrome de Angelman, ele logo contou a eles pessoalmente.
Berent nunca tinha ouvido falar disso. Ela digitou síndrome de Angelman no Google e encontrou uma lista de todas as características que vira em sua filha: um olho preguiçoso, uma cabeça achatada, problemas de alimentação e até um bom humor irreprimível. “Ela era como a garota-propaganda disso”, diz ela. “Percebi naquele momento que sempre saberia mais sobre meu filho e aquela doença do que qualquer médico.”
Em poucos dias, Berent ligou para Arthur Beaudet , o geneticista que liderou o estudo com ratos com síndrome de Angelman quando ele estava no Baylor College of Medicine em Houston, Texas, para descobrir qual era o próximo passo. “Allyson quis falar sobre uma cura desde o momento em que soube com o que estava lidando”, diz ele, relembrando a conversa inicial.
Beaudet explicou a Berent que a terapia para síndrome de Angelman estava nas mãos da Ionis Pharmaceuticals, que havia fornecido a ele as moléculas para testar. Mas a empresa tinha um histórico de trabalho com os pais – estava prestes a lançar Spinraza – e assim Beaudet conectou Berent com Frank Bennett , diretor científico da Ionis, que ajudou a desenvolver aquele medicamento.
Como ela poderia ajudar? Ele sugeriu que ela liderasse os esforços para acessar e verificar dados sobre o curso típico da síndrome de Angelman. Esses dados podem servir de referência em futuros ensaios clínicos. Berent começou a trabalhar, mas, com o passar do tempo, percebeu que Ionis dificilmente seguiria a linha do tempo de uma mãe, impulsionado apenas pela urgência.
“Se você está na 50ª posição , quando eles vão chegar até você?” ela diz. E já houve atrasos. De acordo com Beaudet, a empresa estava lutando para produzir um camundongo com o gene humano UBE3A para testar seus oligonucleotídeos. (Um porta-voz da Ionis diz que seu candidato Angelman era uma prioridade na época.)
Em um encontro científico sobre Angelman em Chicago em 2015, Paula Evans notou Berent digitando furiosamente notas e tirando fotos de slides. Evans, um ex-agente imobiliário cuja filha tem síndrome de Angelman, estabeleceu a Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST) com sede em Downers Grove, Illinois. O ator Colin Farrell, cujo filho tem síndrome de Angelman, é seu porta-voz de fato. Mas mesmo contra aquele pano de fundo de celebridade, Berent se destacou.
“Eu poderia dizer ao observá-la que ela seria uma força dentro da comunidade Angelman”, disse Evans. E em Evans, Berent viu uma mente semelhante: “Ela tinha toda a intenção de fazer exatamente o que eu esperava que fosse feito”, diz Berent.
Evans convidou Berent para servir no conselho da FAST e, no início de 2016, para ser o diretor de ciências da fundação – uma posição não remunerada. Berent estava grávida de sua terceira filha, dirigia uma clínica veterinária em tempo integral e fazia malabarismos com vários projetos de pesquisa, mas ela diz que não havia como recusar. Nas horas de folga e nos dias de férias, ela revisou a pesquisa da fundação. Ela e a equipe FAST criaram o que chamaram de “Roteiro para uma cura”, que significava apoiar seis equipes de pesquisa acadêmica em diferentes abordagens terapêuticas, incluindo oligonucleotídeos antisense e terapia genética tradicional.
Para pagar pelo esforço, a FAST aumentou sua arrecadação de fundos, e Berent também trouxe seu jogo do dinheiro. Ela contratou uma empresa de desenvolvimento para encontrar grandes doadores e fez amizade no Facebook com outro pai Angelman, que acabou por ser parte da família por trás do licor Grand Marnier. Em 2016, a Fundação Marnier-Lapostolle doou US $ 5,8 milhões para a FAST. Com o financiamento disponível, o trabalho de Berent mudou para gerente de projeto, mantendo todas as seis equipes no caminho certo. “Isso nos manteve concentrados na tarefa de maneira inacreditável”, diz Scott Dindot , geneticista da Texas A&M University em College Station. “Ela merece todo o crédito.”
Botão de controle:
BNa época em que Berent criou seu roteiro, outra mãe, Monica Coenraads , já estava com 16 anos em uma tentativa comparável de curar a síndrome de Rett. Quando a filha de Coenraads, Chelsea, agora com 24 anos, foi diagnosticada com Rett aos 2 anos, a causa da síndrome era desconhecida. Os pesquisadores logo descobriram o gene defeituoso em seu núcleo: MECP2 .
Mutações em MECP2 levam a baixos níveis de proteína funcional MECP2, um regulador mestre da expressão gênica. Como resultado, as pessoas com Rett têm várias dificuldades, como deficiência intelectual, problemas motores e respiratórios e, frequentemente, autismo. Como o MECP2 está no cromossomo X, a condição afeta quase exclusivamente meninas. Os meninos têm apenas um cromossomo X e uma cópia do MECP2. Quando essa cópia sofre mutação, pode causar características tão graves que raramente sobrevivem à primeira infância.
Como muitas outras meninas e mulheres com Rett, Chelsea não é verbal e não pode usar as mãos. Ela é alimentada por um tubo e tem convulsões frequentes. Ela também tem problemas crônicos de sono e ansiedade severa . Embora algumas mulheres com Rett possam andar sozinhas, Chelsea nunca o fez. “Ela depende totalmente de mim para tudo”, diz Coenraads.
A busca de Coenraads começou assim que Chelsea foi diagnosticado. Em 1999, Coenraads criou a Rett Syndrome Research Foundation para canalizar seus esforços. Então, em 2008, ela iniciou outra organização, a Rett Syndrome Research Trust , para se concentrar exclusivamente em encontrar uma cura. Nos últimos 10 anos, ela arrecadou mais de US $ 60 milhões para apoiar pesquisas sobre uma série de terapias genéticas para Rett, incluindo substituição e edição de genes. Em 2014, o consórcio estabeleceu um consórcio de especialistas em terapia gênica e pesquisadores da Rett. “Nosso objetivo é tentar atuar como incubadora ou aceleradora”, diz Coenraads. “Temos sido bastante agressivos em termos de financiamento de uma série de estratégias diferentes, porque não sabemos qual vai funcionar.”
Até agora, o esforço resultou em dois candidatos à terapia genética. O primeiro, que entregaria um gene MECP2 funcional às células, deveria ir a julgamento em 2019. Isso foi suspenso quando o FDA acusou a AveXis, a empresa que realiza o teste, de manipulação de dados em conexão com outro de seus medicamentos . A empresa demitiu vários executivos e começou do zero. Em agosto, a AveXis relatou à comunidade Rett que seus estudos pré-clínicos estavam quase concluídos e que pretende registrar um pedido de ‘novo medicamento experimental’, o precursor de um ensaio clínico, nos próximos meses.
A Taysha Gene Therapies está conduzindo a segunda perspectiva de medicamento Rett, programado para entrar em testes clínicos no próximo ano. A tecnologia de Taysha também entregaria um gene funcional MECP2 às células e inclui um dispositivo molecular que calibra a quantidade de proteína produzida. Este controle é crítico: uma quantidade insuficiente de proteína MECP2 leva a Rett, mas o excesso resulta na síndrome de duplicação de MECP2, uma condição que também causa deficiência intelectual, convulsões e traços de autismo. A nova terapia atua mais como um botão do que uma marreta, diz Claire Aldridge , que lidera o desenvolvimento de negócios na University of Texas Southwestern Medical School em Dallas, parceira de Taysha no projeto.
A organização Coenraads também apóia pesquisas sobre outras abordagens genéticas. Como as mulheres com Rett têm uma cópia saudável e inativa de MECP2, alguns pesquisadores estão tentando reativá-la usando CRISPR. A enzima é projetada para modificar o DNA para ativar a expressão , uma técnica que os mesmos pesquisadores usaram com sucesso com o X frágil.
A edição do RNA representa outra estratégia, que a bioquímica Gail Mandel, da Oregon Health and Science University, em Portland, está explorando. Ela visa corrigir a mutação no RNA, transcrição para MECP2, usando ‘guias’ de RNA. Os guias escoltam uma enzima de edição para dentro das células, sequestrando o processo natural de edição. A técnica – que até agora funcionou em células de cultura e em camundongos – elimina o risco de superexpressão da proteína MECP2 porque, ao contrário do DNA, o RNA não utilizado se degrada rapidamente.
Pesquisadores da Ionis e da Baylor College of Medicine também estão desenvolvendo uma terapia para a síndrome de duplicação de MECP2, na qual oligonucleotídeos anti-sentido silenciam a cópia extra de MECP2 que as pessoas carregam. Em 2015, a equipe de Baylor mostrou que administrar a terapia a um modelo de camundongo reparou defeitos moleculares característicos da condição e aliviou a letargia, a ansiedade e os comportamentos sociais incomuns nos camundongos.
A tecnologia pode ser entregue em quantidades controladas e também é reversível, diz Bennett. “Se acontecer de ultrapassarmos o limite, podemos retirar o medicamento e [o nível de proteína] reverterá. Isso nos dá muita esperança.”
Além de observar a dose, os pesquisadores também estão testando o momento dos tratamentos genéticos. Em alguns casos, o momento ideal pode ser no útero. Afinal, condições como Rett, Angelman e autismo afetam como o cérebro é construído. “Precisamos ir o mais cedo possível”, diz Zylka.
“A intervenção pré-natal será o momento ideal para o tratamento.” Quando os pesquisadores exploraram a reativação do UBE3A em um modelo de camundongo em diferentes fases de desenvolvimento, eles descobriram que precisavam ativar o gene antes do nascimento para resgatar a maioria das características que a síndrome de Angelman causa.
Mas outro trabalho sugere que tratar mais tarde na vida dificilmente é fútil . Em 2007, o geneticista Adrian Bird, da Universidade de Edimburgo, na Escócia, criou ratos com uma chave genética para ativar ou desativar a expressão de MECP2.
Ativar a expressão gênica diminuiu características da síndrome de Rett, como problemas motores e respiratórios – mesmo em ratos adultos. Outra terapia para Angelman – aquela que inspirou Berent em 2014 – também mostrou sucesso em animais maduros, aumentando a esperança de tratamentos administrados após o nascimento.
Espaço não mapeado:
Por volta da meia-noite de uma sexta-feira de abril de 2017, Berent recebeu uma mensagem de Dindot. Era uma imagem de neurônios de camundongos brilhando em verde fluorescente, com uma nota que dizia algo como: “Você precisa ver isso.”
O que o brilho indicava é que sua equipe havia ativado a cópia paterna do UBE3A em camundongos usando oligonucleotídeos antisense, o mesmo tipo de moléculas que Ionis e Beaudet haviam testado.
Ao longo de algumas reuniões, os membros do conselho da FAST debateram o que fazer. Em três anos, dizem eles, viram pouco progresso nas terapias Angelman da Ionis ou de qualquer outra empresa farmacêutica que tivesse entrado na corrida. “Não havia confiança de nós de que qualquer empresa farmacêutica iria trazer algo para a clínica”, diz Evans.
Portanto, a liderança da FAST decidiu fazer isso sozinha: eles licenciaram a patente para os oligonucleotídeos do laboratório de Dindot na Texas A&M e, em dezembro de 2017, lançaram o GeneTx com investimentos de famílias e amigos Angelman.
Eles estavam em um espaço praticamente desconhecido – uma sala cheia de pais de Angelman que planejavam enfrentar fabricantes de remédios veteranos. Berent se tornou o diretor de operações da GeneTx e Evans o diretor executivo, ambos recebendo um salário por seu trabalho pela primeira vez.
A ciência também avançou rapidamente. Durante o ano seguinte ou mais, Dindot demonstrou que o candidato a medicamento da empresa ativou UBE3A em neurônios humanos em cultura e nos neurônios de macacos comedores de caranguejo vivos, cujo gene UBE3A se assemelha ao humano. Enquanto isso, Evans convocou Jennifer Panagoulias , uma veterana da indústria farmacêutica cuja sobrinha tem síndrome de Angelman, para ajudá-los a superar as barreiras regulatórias do FDA e obter a aprovação de um ensaio clínico.
Em agosto de 2019, a Ultragenyx , uma empresa biofarmacêutica de Novato, Califórnia, pagou US $ 20 milhões por uma opção exclusiva de compra da GeneTx, enquanto se aguarda o resultado desse teste, que a Ultragenyx está financiando. O FDA autorizou o início do teste no início de 2020.
Olhando para o futuro, a equipe pode enfrentar obstáculos jurídicos e científicos. “Pode haver uma luta de patentes no futuro”, diz Beaudet. “É interessante ver tudo evoluir.”
“Se eu puder fazer alguma coisa, posso pegar aquele trabalho animal e traduzi-lo para os humanos.” Allyson Berent
Uma preocupação é que restaurar o UBE3A não fará diferença para todas as crianças com síndrome de Angelman, que podem ter diferentes mutações subjacentes.
Muitos com um gene deletado, incluindo Quincy, muitas vezes também não possuem genes vizinhos no mesmo cromossomo, resultando na falta dessas proteínas. Aconteça o que acontecer, Beaudet credita Berent por empurrar o campo para a frente. “Ela definitivamente desencadeou um movimento mais rápido”, diz ele.
Além disso, os oligonucleotídeos antisense devem ser administrados repetidamente. Como Spinraza, GTX-102 é injetado no líquido cefalorraquidiano a cada quatro meses.
Se chegar à clínica, pode um dia ser superado por terapias únicas que Berent também está buscando. Uma terapia de substituição de genes tradicional para Angelman, também financiada pela FAST, está sendo testada em animais na Universidade da Pensilvânia, de acordo com James Wilson , que dirige o Programa de Terapia Genética lá. Um esforço paralelo da University of South Florida está avançando lentamente, e as terapias baseadas no CRISPR, que também podem ser soluções únicas, estão a vários anos de testes em humanos.
Embora as famílias de Angelman sonhem com curas, qualquer tratamento que permita que seus filhos se comuniquem ou lhes dê uma medida de independência seria bem-vindo. “Se eles falam, isso é uma coisa enorme”, diz Berry-Kravis. “Ser capaz de caminhar sobre diferentes superfícies, podendo usar colher e garfo. Essas são coisas que seriam significativas. ”
E o teste GTX-102 tem um significado enorme para a neurociência, diz Berry-Kravis. “Isso nos ajudará muito a entender se podemos reverter os distúrbios mais tarde na vida e quanto.” Também pode nos aproximar do dia em que haverá uma série de tecnologias de terapia genética padrão que os cientistas podem adaptar a qualquer condição.
Muitos esperam que os pesquisadores descubram mais condições relacionadas ao autismo que, como Rett e Angelman, são impulsionadas por um único gene. As terapias gênicas também podem ser capazes de tratar formas mais complexas de autismo. Uma próxima etapa pode ser descobrir formas de autismo ligadas a apenas dois ou três genes e, em seguida, alvejá-los.
Quincy, agora com 6 anos e no jardim de infância, se inscreveu para participar da primeira fase do teste GeneTx. Quincy pode andar, embora seu equilíbrio seja fraco e ela caia com frequência. Embora não seja verbal, ela conhece alguns números e letras e se comunica por meio de um sistema baseado em imagens em um tablet. Quincy passou dois anos aprendendo a engatinhar e seis anos dominando o aceno de alô. ‘Como sua mãe, a dificuldade não a detém. Berent diz: “Ela nos ensinou muito sobre a vida e a graça”.
Tradução do texto por: Psicóloga Paula G. Kopruszinski
Para saber mais sobre autismo:
Como saber se meu filho tem autismo
Será que existe cura do autismo?
