Genética do autismo – o que sabemos até nov/2020

Paulinha Psico Infantil

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Olá, sou a Paulinha, psicóloga infantil com foco em transtornos do neurodesenvolvimento. Crio conteúdos na internet desde 2015 e ajudo milhares de mães e outras profissionais da área. Quer conversar comigo? Só deixar um comentário no final do conteúdo.
genética do autismo
genética do autismo

Vamos falar um pouco sobre a genética do autismo?

Já temos pesquisas que apontam para a média de 80% de bases genéticas no autismo, ou seja, temos que lidar com a realidade que sim, autismo tem bases genéticas. Ainda não temos as mutações específicas para listar genes, porém a cada pesquisa nos aproximamos mais e mais dessa realidade.

Genética do autismo e a herdabilidade

genética do autismo e a herdabilidade
genética do autismo e a herdabilidade

Estudos científicos evidenciam que no autismo a herdabilidade é estimada entre 70% a 90% (conforme estudos de 2014 e 2017)

[“Most genetic risk for autism resides with common variation” Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Ripke, S. Nature Genetics. 46(8), 881-885, 2014.]

[“Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013” Ng M., de Montigny J.G., Ofner M., Do M.T. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada 37(1): 1–23, 2017.]

“Com base numa análise do sequenciamento genético de mais de 35.000 pessoas autistas e familiares, pesquisadores identificaram 102 genes como sendo os principais relacionados ao Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). O número anterior, de 2015, era de 65 genes relevantes. Vale destacar que, se considerarmos todos os genes relacionados ao autismo, com todos os graus de importância, hoje (em 30.jan.2020), temos um total de 913 genes reportados, segundo o banco de dados da Simons Foundation, dos EUA — atualizado constantemente.” Ou seja, quando falamos em genética do autismo, já temos inúmeros genes relacionados com o tema. Fonte

“Muitos genes anteriormente incluídos na lista de 65, subiram no ranking de relevância com este estudo. O gene FOXP1, por exemplo, agora é um dos mais importantes para a genética do autismo. O SYNGAP1 é outro exemplo, que tornou-se quase tão significativo quanto os dois principais genes ligados ao TEA, o CHD8 e o SCN2A. Outros genes, como SHANK3, ADNP, ASH1L, foram mantidos no grupo dos mais importantes.Fonte

“Para o cientista Diogo Lovato, especialista em modelos de genética do autismo, “é importante salientar que quanto maior o número de estudos publicados e de sequenciamento genético de pessoas autistas, mais possibilidades teremos de entender com maior  profundidade os mecanismos da genética do autismo, como os genes interagem entre si e mais sobre a causa do TEA”, argumentou ele, que tem doutorado em biologia molecular e é geneticista molecular da Tismoo.” Fonte

Complexidade genética do autismo

“O TEA é um excelente modelo para demonstrar a complexidade genética do neurodesenvolvimento, pois apresenta um espectro clínico amplo, com fatores genéticos variados e complexos podendo ser herdados ou não. As formas não sindrômicas têm uma herança multifatorial associada a riscos ambientais e genéticos em uma combinação de característica aditiva (de acordo com estudo de 2018)

[“Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.] Fonte

Imagem de artigo de bióloga Graciela Pignatari – FIGURA 1

“O modelo genético que explica a genética do autismo, foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [“Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).” Fonte

Imagem de artigo de bióloga Graciela Pignatari – FIGURA 2

“No “modelo de copo”, os indivíduos do sexo masculino são representados por copos de tamanho menor, em relação ao sexo feminino, demonstrando uma diferença para atingir o limiar de diagnóstico (Figura 2). Estudos científicos mostraram que mulheres com TEA tem um número muito maior de variantes genéticas associadas ao transtorno se comparadas a homens com TEA,.

Sugerindo que indivíduos do sexo feminino são mais resistentes a tais mutações o que explicaria a proporção de 4 meninos para 1 menina de acordo com o CDC (conforme estudo de 2014)

[“A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders” Jacquemont S., Coe B.P., Hersch M., Duyzend M.H., Krumm N., Bergmann S., Beckmann J.S., Rosenfeld J.A., Eichler E.E. American Journal of Human Genetics 94(3):415-25, 2014.] ” Fonte

Terapias gênicas para autismo

terapias gênicas para autismo - genética do autismo - paulinha psico infantil
terapias gênicas para autismo

Hoje queria trazer para vocês um post da Tismoo, que nos explica um pouco sobre as novidades do mundo da genética do autismo. A fonte original do texto está aqui, eu recortei partes importantes para trazer para vocês. Texto original

Neurocientista Alysson Muotri pesquisa terapia gênica para autismo

O neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA) publicou recentemente em suas redes sociais a respeito de terapias gênicas, com base em estudos sobre a genética do autismo, e também outras síndromes raras como Angelman, Rett e X-frágil.

Alysson disse: “terapia gênica para autismo está se tornando uma realidade. Diversos subtipos de autismos são causados por mutações em um único gene. A introdução do gene correto nas células neurais é uma possível forma de reversão da condição. Os genes MECP2, CDKL5, SHANK3, SETD5, UB3A e  FMRP já estão com protocolos bem encaminhados. Semana passada, nosso lab submeteu a patente de terapia gênica para o TCF4. Muitos outros estão a caminho.

É importante fazer o sequenciamento genético (recomendo a Tismoo no Brasil). Achando-se o gene candidato alterado, filie-se a respectiva associação de pacientes nos EUA o quanto antes. Por serem raros, pacientes do mundo todo podem vir a ser recrutados em ensaios clínicos”.

Percebem como temos diferentes genes relacionados à genética do autismo, pois é… é isso que complica bastante a vida de nossos cientistas, encontrar uma mutação comum a todos. Aparentemente não temos uma mutação comum a todos os TEA, diferente de outras síndromes como T21, Angelmann, X-frágil.. que já temos os genes responsáveis pela alteração naquele indivíduo, sendo até mais fácil para esses diagnósticos pensarem em uma terapia gênica.

Segue aqui uma história muito interessante sobre terapia gênica e síndrome de Angelmann: Clica aqui para ir até a história de um pai que queria curar a sua filha

Terapia gênica

terapia gênica para autismo

Este tipo de terapia consiste na correção de um gene alterado através de modernas técnicas de edição genética, ou seja, “consertando” artificialmente uma mutação em um gene que causa uma doença ou condição de saúde. A técnica utilizada foi com a enzima Crispr-Cas9 (do inglês: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats — em português: repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas), uma tecnologia que permite copiar e colar o DNA. Para quem quiser entender a técnica, há um vídeo do canal Ciência Traduzida (quem quiser ver uma versão reduzida, assista de 3:12s a 5:50s) e o site G1 também fez um infográfico bem interessante explicando a técnica:

Técnica CRISPR

Entrevista com Alysson Muotri sobre terapia gênica

Portal Tismoo — O que é exatamente uma terapia gênica?

Alysson Muotri — A terapia gênica consiste na correção de um gene alterado dentro de uma célula que causa uma certa condição [de saúde]. O autismo tem um fator genético muito forte e muitas das causas do autismo são monogênicas, ou seja, causado por alterações ou mutações em apenas um gene. Muitos destes subtipos de autismo, ao se conhecer mais das características daquele gene [alterado] e como ele leva àquele quadro clínico, acaba se transformando em uma síndrome.

É o caso da Síndrome de Rett, causada por mutações no gene MECP2 e outras síndromes relacionadas. Esses subtipos de autismo são muito atraentes para terapia gênica, por serem decorrentes de um único gene alterado. Então, corrigindo esse gene, espera-se que as consequências moleculares, celulares e comportamentais sejam todas reversíveis.

Portal Tismoo — E funciona?

Alysson Muotri — Resultados pré-clínicos, ou seja, feitos em laboratórios. mostram a prova de conceito de que essas estratégia funciona, incluindo dados do meu próprio laboratório, mostrando que é possível uma reversão completa das alterações causadas pelo gene MECP2 alterado, em neurônios humanos. Isso também já foi demonstrado em modelos animais. Todos esses dados estão sendo apresentados ao FDA (Food and Drug Administration —  agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos).

Em geral, é uma Indústria farmacêutica que tem o suporte, para bancar um ensaio clínico e que acaba liderando essa proposta. A indústria licencia a tecnologia das universidades, junta toda a informação pré-clínica existente num pacote e apresenta ao FDA, que é a agência que irá verificar se há condições e suporte científico suficiente para que a tecnologia seja testada em humanos. 

Portal Tismoo — E essa “correção” pode ser feita no cérebro de uma pessoa?

Alysson Muotri — A forma de você fazer a correção genética é mais fácil em tecidos que são de fácil acesso, como a pele ou sangue. No caso do autismo o tecido afetado é o sistema nervoso — óbvio que outros também estão, mas a parte comportamental, de linguagem e social, é afetada pelo sistema nervoso — e o cérebro, diferentemente de outros tecidos, está protegido pela caixa craniana. Portanto, fazer a correção genética nas células humanas neurais é problemático, por não termos esse acesso.

Para isso, utilizamos partículas virais. Existem uma série de vírus neurotrópicos, ou seja, são que atraídos por células do sistema nervoso. Manipulamos esses vírus em laboratório para carregar o gene correto e penetrar no sistema nervoso humano, infectando as células do cérebro e fazendo a correção genética. Essa estratégia. 

Portal Tismoo — Essa é uma técnica que já se domina?

Alysson Muotri — Essa técnica é antiga e tem sido dominada pela indústria da biotecnologia há bastante tempo, com alguns casos de sucesso, mas ainda muito poucos no sistema nervoso. Obviamente, isso tudo tá muito mais avançado nos Estados Unidos , onde há uma cultura de inovação e tecnologia muito forte. O Brasil, por não investir nessa área, acaba sendo um consumidor desta tecnologia. Por conta disso, pagaremos um preço alto.

Portal Tismoo — Quais os próximos passos?

Alysson Muotri — Essas empresas [da indústria farmacêutica] que que têm essa tecnologia, conseguindo aprovação do FDA, organizam ensaios clínicos, ou seja, recrutam pessoas com mutações em genes específicos para que os testes clínicos sejam feitos. São os testes clínicos que vão indicar se realmente a terapia gênica vai ser efetiva ou não para aquele determinado gene. Isso está sendo discutido atualmente para Síndrome de Angelman e de Rett.

Mas há uma série de outras síndromes do espectro do autismo, com outros genes alterados, que estão a caminho. Temos caminhado muito rápido nessa direção, mas alguns genes estão mais para trás, pois são pouco conhecidos. Há também uma questão também do tamanho doo gene, pensando na genética do autismo.

Se o gene é muito grande, não cabe dentro das partículas virais. Genes menores têm maiores chances de prosperar. Essa série de fatores influenciam no porquê alguns genes estão mais avançados do que outros. As empresas [que lideram os testes clínicos] vão atrás de bancos de dados ou de organizações que concentram pacientes, pois obviamente são muito raros, já que as mutação que causam o autismo são muitas, para recrutar pessoas para participar dos ensaios clínicos.

Portal Tismoo — E como saber qual é a mutação genética para poder participar desses testes clínicos?

Alysson Muotri — A única forma de saber é através do sequenciamento genético, um tipo de exame genético. O sequenciamento é  diferente de um microarray ou cariótipo, que acusam alterações mais grosseiras no genoma. O sequenciamento faz a leitura individual de cada letrinha do DNA, para identificar qual seria o gene alterado.

Há dois tipos principais de sequenciamento genético: o do exoma e o do genoma completo. O sequenciamento do exoma faz a leitura de genes com maiores chances de você encontrar um defeito, que é mais ou menos 1% do genoma todo. O sequenciamento completo do genoma não olha só para 1%, olha para 100% do genoma e faz a leitura completa, independente daquele gente ter mais chances ou menos chances de estar mutado.

Portal Tismoo — E por que filiar-se a associações de pacientes nos Estados Unidos?

Alysson Muotri — Uma vez que você sabe qual o gene, recomendo se associar a essas associações internacionais. O nome da pessoa que tem autismo e sua mutação tem que estar no banco de dados dessas associações, facilitando o trabalho de recrutamento pela indústria farmacêutica. Isso já acontece bastante nos EUA. E, obviamente, como o exame genético não é tão comum fora dos EUA, ficamos assim atraentes se formos um país com maior controle da informação genética dos nossos pacientes.

Conclusão do pensamento todo por Tia Paulinha

Sabemos que a terapia gênica gera algumas polêmicas dentro da sociedade. Como é algo MUITO novo, ninguém sabe ao certo se irá funcionar, quais os riscos, se realmente podemos acreditar nessas possibilidades. Mas temos que ser racionais em um ponto importante sobre a genética do autismo: se 80% dos casos tem bases genéticas, é claro que a ciência e as pesquisas na área poderão nos trazer mais respostas.

Recomendo fortemente que leia esse texto para entender mais sobre terapia gênica, genética do autismo, síndrome de rett e outras síndromes raras: CLIQUE AQUI.

Nos EUA já temos algumas linhas de terapias gênicas sendo testadas para síndromes raras que conhecemos o gene responsável como: síndrome de Rett, síndrome do X-frágil e síndrome de Angelman. E nesse texto acima tem a história de uma mãe que iniciou estudos e testes em laboratório querendo curar a própria filha da síndrome de Angelman.

E aí também entra o paradigma da neurodiversidade, que é polêmico quanto estamos estudando a cura para alguns transtornos, não é mesmo?

Por isso eu adoraria saber a sua opinião sobre isso tudo, comenta aqui comigo, o que você pensa sobre essa terapia gênica para autismo, lembrando que temos bases fortes que comprovam a genética do autismo.

Eu diria que, pelo que li e estudei, a terapia gênica para o autismo ainda não está tão próxima de ser realidade, até porque, como vimos lá no inicio do texto, temos 102 genes possíveis responsáveis pelo TEA. Então, se em síndromes como Rett, Angelman e X-frágil, os resultados forem positivos, saberemos que temos um caminho para entender melhor sobre o autismo também.

Considerando que os valores em pesquisa e testes são bem altos, imagino que será uma terapia de díficil acesso para a grande maioria da população, assim como os exames genéticos que custam de R$4.000 a R$20.000 em média.

É uma realidade bem longe da nossa, brasileira, infelizmente. Mas podemos ficar felizes que a ciência está fazendo a parte dela em estudar e investigar cada vez mais os transtornos do neurodesevolvimento e, principalmente, nosso tema principal: genética do autismo. Estaremos de olho nisso tudo!

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